天麻素注射液治疗高血压的安全性和有效性的 [复制链接]

资料与方法

文献检索策略：采用题目与关键词检索、主题检索、摘要检索、全文检索等方式，为全面检索使用“天麻素注射液”、“天麻素”、“高血压病”、“高血压疾病”及“高血压”等作为中文检索词，检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普中文科技期刊数据库（VIP）等中文数据库。“gastrodininjection”、“gastrodin”、“hypertension”、“hypertensiondisease”等为检索词，检索PubMed、Embase、theCochraneLibrary等英文文献数据库。此外，亦将文献中符合纳入标准的参考文献收纳其中，以避免文献检索不全。

文献纳入标准：（1）研究类型：国内外已发表的天麻素注射液治疗高血压疾病的随机对照试验和观察性研究，文种限定为中文和英文。（2）研究对象：高血压患者，包括轻中重高血压、原发性高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、老年及妊娠期高血压，年龄、性别、患病时间等不限。（3）干预措施：试验组给予天麻素注射液加常规西药治疗剂量不限，给药方式为静脉滴注，对照组给予常规西药治疗剂量不限，给药方式为口服。每日1次，疗程为14至60日，2组共同干预应为剂型相同的非中药治疗措施。（4）结局指标：①疗效，总有效率=治愈+显效+有效。根据年中国高血压防治指南有效定义为舒张压下降10mmHg以上，并达到正常范围（≤/90mmHg），或舒张压下降20mmHg以上，但未达到正常范围。②头晕③乏力④恶心呕吐⑤咳嗽⑥脉压差（PP）⑦一氧化氮（NO）⑧血管内皮素（ET）⑨收缩压（SBP）⑩舒张压（DBP）。

文献排除标准：(1)动物实验。(2)重复发表的文献及病例研究。(3)研究对象患有其他疾病。(4)非临床随机对照试验如：综述。(5)无法获取原文数据或数据不全。(6)纳入指标不符。(7)结局指标不符

文献筛选及数据提取：由2位研究者独立筛选文献。首先阅读题目和摘要进行初筛，排除不符合纳入指标的文献，对符合纳入指标的文献，再阅读全文进行复筛，以确定是否真正符合纳入指标，并交叉核对。

纳入文献的质量评价：根据纳入、排除标准，对检索得到的每篇文献进行初筛，若尚不确定需近一步阅读全文内容，确定是否为符合标准的文献并将其纳入。采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献质量的高低进行评价。具体标准如下：①选择性偏倚（随机序列的产生）低偏倚风险包括随机数字表法、计算机产生随机数字、分层或区组随机等，高偏倚风险包括住院日奇偶数、生日奇偶数等，偏倚风险不确定包括序列产生信息不详，难以判断；②选择偏倚（分配隐藏）低偏倚风险包括中心随机、按顺序编码等，高偏倚风险包括住院号、生日等，偏倚风险不确定包括信息不详，难以判断常常表现为未详细描述分配隐藏方案方法；③实施偏倚（对实施者和参与者的盲法）低偏倚风险包括没有采用盲法和盲法不完善但结果不受影响、对患者和主要研究人员采用盲法，高偏倚风险包括没有采用盲法和盲法不完善但结果受影响、对患者和主要研究人员采用盲法且盲法受破坏，偏倚风险不确定包括文中未提及等；④观察偏倚（结果评估中的盲法）低偏倚风险包括未采用盲法评价结果，但结果不受影响等，高偏倚风险包括未采用盲法评价结果，但结果受影响等，偏倚风险不确定包括文中未提及等；⑤失访偏倚（不完整数据报告）低偏倚风险包括无缺失数据、确实数据不影响结果分析等，高偏倚风险包括不恰当应用简单赋值等，偏倚风险不确定包括文中未提及失访问题；⑥报告偏倚（选择性结果报告）低偏倚风险包括有研究方案且系统评价者关心方案中预先指定的结局指标均有报告等，高偏倚风险包括未报告所有预先指定的结局指标等，偏倚风险不确定包括信息不全难以确定等；⑦其他偏倚低偏倚风险包括纳入研究无其他偏倚来源，高偏倚风险包括违背研究方案等，偏倚风险不确定包括信息不全，难以判断等。对所纳入文献进行评估，最后使用Revman5.3软件以偏倚风险图表示。

结局判定指标：（1）有效性：有效性指标的主要结局是患者血压包括收缩压或舒张压是否下降或降至正常，即患者使用天麻素注射液联合常规西药后其值是否有所改善；一氧化氮（NO）和血浆内皮素（ET）作为血管活性物质在对血压的影响因素中同样起着至关重要的作用。（2）安全性：评判安全性的指标为不良反应发生率，使用天麻素注射液联合常规西药常出现的不良反应为乏力、咳嗽、头晕和恶心呕吐等。

统计学分析：统计学分析是将所纳入文献的结局指标提取后，对结果进行逐一分析，本文使用Revman5.3软件进行系统分析。

Meta分析：Meta分析中连续性变量的效应量是以均数差(MD)或标准均数差(SMD)来表示。当研究中使用的单位或者测量方法一致时，使用MD表示效应量，当研究中使用的单位或测量方法不一致时，则采用标准均数差(SMD)。随机对照试验中的二分类数据在Meta分析中常使用的指标是比值比（OR）和相对危险度（RR）。本研究的效应量使用比值比(OR)或均数差（MD）和95%置信区间(95%CI)来表述干预的结果。将所提取的数据输入Revman5.3软件，绘制出森林图。

异质性分析：异质性指的是纳入Meta分析中不同试验间治疗效果的差异。按照统计学原理，进行合并分析的研究须为同质性研究。因此，须在对合并数据前进行Meta分析，对所入选的研究进行异质性检验。

分析模型的选择：若检验结果P0.1，I%，说明所纳入的研究之间在统计学方面不存在异质性，选固定效应模型(Fixedeffectmodel)进行Meta分析；反之若P≤0.1，I2≥50%，表示所纳入研究间存在一定统计学异质性，需选随机效应模型(Randomeffectmodel)进行Meta分析。

敏感性分析：敏感性分析是根据设定好的假设条件对不符合假设条件的文献进行剔除，将符合假设条件的文献数据录入软件进行系统分析。敏感性分析一般是通过更换入选文献的纳入条件和去掉质量偏低的文献，采用不同统计学效应模型等方法来分析同一篇文献所需的指标，来判断假设条件下结局指标对评价结论稳定性的影响。

发表偏倚分析：发表偏倚(Publicationbias)指的是在统计学方面有意义其研究结果可性度更高；而没有统计学意义的研究结果，可能会因实际指导性意义不大，而不被认可。对于发表性偏倚，Meta分析通常采用倒漏斗图(Funnelplot)来表示，以各研究所得的RR对数值作为倒漏斗图横坐标，倒漏斗图的纵坐标则是用RR对数值标准误SE(logRR)的倒数来表示，横、纵坐标的标尺则以真数和SE(logRR)分别来表示，绘制出倒漏斗图，倒漏斗图中的一个散点代表一项研究。若倒漏斗图中左右散点对称，则说明纳入的研究存在发表性偏倚的风险较小；若倒漏斗图左右散点不对称，则说明可能存在发表性偏倚风险。

结果

纳入文献检索结果：通过对国内外电子数据库的检索，初步检索筛选出67篇相关文献，包括从PubMed数据库中获得的6篇及从theCochraneLibrary数据库获得的3篇英文文献和从中国知网检索出26篇、万方数据库检索出16篇、维普数据库检索出16篇中文文献。通过阅读文献标题剔除重复文献38篇，进一步阅读题目和摘要筛得29篇文献，其中剔除综述5篇、联合其他治疗6篇、其他疾病2篇后获取16篇文献，由于结局指标与纳入指标不符剔除5篇文献，最终纳入11篇文献进行Meta分析，共例随机对照试验，其中中药注射液联合常规西药组共例，常规西药组例。文献检索相关过程详见图1。

纳入文献的基本特征与质量评价：共获得11篇随机对照试验，研究地点均为中国。发表年限从至年，样本例数最小64例、最大例，纳入研究对象年龄为52.5±3.2到80.9±3.7岁。试验组为天麻素注射液联合常规西药静脉滴注，治疗组为常规西药口服，疗程从14日至60日，每天1次。在所纳入的文献中，有7篇文献以有效率作为结局指标评价天麻素注射液联合常规西药（试验组）及常规西药（对照组）的有效性；以血管活性物质包括一氧化氮和血浆内皮素作为结局指标评价试验组与对照组有效性的文献共计有4篇，以收缩压、舒张压及脉压差作为结局指标评价有效性的文献分别有7篇、7篇、3篇。以头晕作为结局指标纳入的文献有7篇、以恶心呕吐作为结局指标的有7篇、以有效率作为结局指标的有7篇、将乏力和咳嗽作为结局指标纳入的文献共有8篇。最终纳入文献的基本特征见表1。

采用Cochrane风险评估工具评估所纳入的11篇文献，从随机方法方面来看有3篇文献采用随机数字表法、4篇文献提及随机但具体方法不详、2篇使用抽签法、1篇按入院顺序方法分组、1篇用计算机随机数列法分组；分配隐藏方面所有研究均未描述对随机分配序号的隐藏，风险均评为“不清楚”；11篇文献均不存在选择性报告，风险皆为“低风险”；尚未发现其他偏倚风险，风险评为“低风险”；所选取文献结果均完整，风险定为“低风险”；有2篇文献告知受试者所进行的相关试验实施单盲，其他均未描述对受试者、研究者及评价者是否实施盲法，均评为“不清楚”。文献质量评价见表2、图2及图3。

Meta分析结果总有效率：所纳入的11篇文献中，有7篇将总有效率作为结局指标。共纳入例，其中天麻素注射液联合常规西药组例、常规西药组例。天麻素注射液联合常规西药组有效率为89.2%，常规西药组有效率为72.8%。（P=0.56，I2=0%）采用固定效应模型对所纳入文献进行数据处理，由图4Meta分析［OR=3.15，95%CI(2.22，4.45)，P0.］可知：天麻素注射液联合常规西药组可显著降低高血压疾病发生率。

血管活性物质NO：2篇文献报道了NO变化情况，共例患者，包括试验组82例、对照组79例。纳入文献异质性低（P=0.56，I2=0%），因此选用固定效应模型进行统计分析。文献报道称在血压调控方面血管活性物质NO越高越有益于降压，从图5Meta分析［MD=6.86，95%CI(5.45，8.27)，P0.］可知：天麻素注射液联合常规西药组在调控NO的能力方面明显优于常规西药组。

血浆内皮素（ET）：将血管活性物质作为结局指标纳入的文章有2篇，共例患者，包括试验组82例、对照组79例。纳入文章具有同质性（P=0.97，I2=0%），选用固定效应模型对数据进行统计分析。据相关报道ET作为血管活性物质其值越小越有利于血压的调节，图6显示［MD=-8.64，95%CI(-13.09，-4.19)，P=0.］可知天麻素注射液联合常规西药组可更好的调节ET，差异具有统计学意义。

收缩压：7篇文献对比了试验组与对照组收缩压变化情况，将例患者作为研究对象，试验组例、对照组例。纳入的7篇文献具有异质性（P0.，I2=94%），选用随机效应模型进行结果分析，图7显示［MD=-10.27，95%CI(-15.37，-5.18)，P0.］可得天麻素注射液联合常规西药能显著降低患者收缩压。

舒张压：7篇文献以舒张压为结局指标纳入，将例患者作为研究对象做比较，其中试验组例、对照组例。获得的7篇文献具有异质性（P0.，I2=92%），使用随机效应模型对数据进行统计，图8表明［MD=-6.16，95%CI(-9.47，-2.85)，P=0.］天麻素注射液联合常规西药组降低患者舒张压的效果明显优于常规西药组。

脉压差：纳入3篇以脉压差为结局指标的随机对照试验，共计例研究对象，例为试验组患者、例为对照组患者。3篇文献异质性为（P=0.06，I2=64%），采用随机效应模型进行数据整理。如图9所示［MD=-6.02，95%CI(-8.12，-3.92)，P0.］中药注射液联合西药组降低脉压差方面疗效显著。

安全性：（1）头晕纳入的7篇文献将头晕作为结局指标进行系统分析，研究对象共例，试验组与对照组均为例。其异质性为（P=0.99，I2=0%），不存在异质性，因此采用固定效应模型。结果如图10所示［OR=0.39，95%CI(0.25，0.61)，P0.］中药注射液联合常规西药组头晕发生情况更低，差异具有统计学意义。

（2）恶心呕吐有7篇文献对患者发生恶心呕吐情况进行汇总分析，研究对象为例，试验组和对照组分别为例。所选7篇文献具有同质性（P=0.51，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。由图11发现[OR=0.51，95%CI(0.31，0.82)，P=0.]中药注射液联合西药常规组发生恶心呕吐事件概率低，差异有统计学意义。

（3）乏力4篇文献将乏力作为纳入结局指标进行相关分析，共纳入例高血压患者，实验组与对照组各例。所纳入文献均不存在异质性（P=0.50，I2=0%），使用固定效应模型进行结果分析。图12分析显示［OR=0.43，95%CI(0.17，1.10)，P=0.08］可知中药注射液联合西药常规在治疗高血压过程中产生乏力的症状比单用西药出现乏力现象的例数少，但无明显差异。

（4）咳嗽将咳嗽作为结局指标分析并纳入的文献有4篇，总计纳入例高血压患者，试验组与对照组均为篇。纳入的文献具有同质性（P=0.92，I2=0%），选用固定效应模型对结果进行统计分析。从图13得知［OR=0.44，95%CI(0.13，1.43)，P=0.17］中药注射液联合常规西药导致患者出现咳嗽反应的例数比常规西药致咳嗽的例数少，无统计学差异。

敏感性分析：本文在纳入各结局指标时，分别选用不同分析模型，固定和随机效应模型，所纳入结局指标尚未发现明显差异，与此同时，采用逐一剔除某一纳入文献的方法再进行Meta分析，发现剔除后结果与剔除前并无明显差异，表明Meta分析结果较为稳定。而在收缩压、舒张压及脉压差的变化方面，异质性均大于50%，分别为94%、92%和64%。异质性来源分析，可能由以下因素所致：①脉压差：将脉压差作为结局指标进行随机对照试验的文章有3篇，在剔除刘淑德该篇随机对照试验文章后I2=0%，该篇文章对照组采用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂其余文章对照组都选用钙通道阻滞剂，可能因用药不一致导致异质性过高。②收缩压：在剔除刘淑德、金华、葛丽和项英杰后I2=12%，可能与疗程14至60日不等、对照组使用西药和剂量各不同有关。③舒张压：将葛丽、项英杰、张勤和曹书奎4篇所纳入文章剔除后发现I2=39%，分析发现可能与治疗周期不一、对照组选用药物种类不一、剂量各异、纳入研究较低等有关，致使异质性的产生。

发表偏倚分析连续性变量：对纳入Meta分析的文献进行发表偏倚评价，运用RevMan5.3软件通过绘制倒漏斗图来显示。如图14关于NO调控的文献绘制倒漏斗图，可知纳入Meta分析的文献主要集中在倒漏斗图的中上部，说明纳入的文献存在发表偏倚的可能性较低。

二分类变量：将各研究所得OR的对数值作为倒漏斗图横坐标，倒漏斗图纵坐标则采用OR对数值的标准误SE(logOR)的倒数来表示，如图15将恶心呕吐作为结局指标的随机对照试验绘制漏斗图，由倒漏斗图可知纳入Meta分析的文献散点规则分布在倒漏斗的两侧，且主要集中在倒漏斗图的中部，表明纳入的随机对照试验不存在着发表偏倚。

讨论

天麻素注射液联合常规西药治疗高血压疾病的有效性：高血压是一种慢性病，同时也是慢性肾脏病发生的重要危险因素。高血压一旦确诊将需要终身接受药物或其他物理治疗，轻则给患者的日常工作和生活带来诸多不便，重则可能导致患者死亡。目前药物方法是临床治疗高血压疾病常用解决方案，分为西药、中药及联合用药。西药治疗高血压的种类繁多，又可针对高血压的分型及分类进行长期系统的用药，但昂贵的药物成本会降低患者的依从性；中药在改善患者临床症状、减少并发症、保护靶器官方面具有一定优势，却缺乏系统规范性；因此，本文使用Meta分析方法对联合用药治疗高血压进行系统评估。

天麻素作为天麻素注射液中有效单一成分，相比其他扩张血管类药物来讲，其在提高动脉顺应性方面更具优势，可明显提高大、中动脉的血管弹性，具有促进血管动脉血压的缓冲作用，显著降低收缩压水平。实验研究显示将天麻素静脉注射到兔子体内，其外周压力和血压水平出现连续性下降，且长达90min以上，而采用腹腔注射方式，大兔血压则会持续性下降长达3h以上。同时，在临床天麻素注射液也已作为治疗高血压疾病的主要药物，但尚未对其作出系统评价。本文将有效性指标分为3个方面，总有效率、血压变化情况（收缩压、舒张压及脉压差）、血管活性物质变化情况（一氧化氮NO和血浆内皮素ET）进行梳理分析。由Meta分析可知：在总有效率方面，天麻素注射液联合常规西药组显著优于单一西药组；从血压变化情况层面分析可知天麻素注射液联合常规西药组能明显降低患者收缩压、舒张压和脉压差；ET和NO是血管内皮合成的主要活性物质，前者为缩血管因子，后者为舒血管因子是影响血压变化的主要因素，所以改善ET和NO有助于血压达到理想范畴，在此方面天麻素注射液联合常规西药组亦甚于单用西药组。从整体结果方面可得在有效性方面天麻素注射液联合常规西药组更具优势，且有统计学意义。

天麻素注射液联合常规西药治疗高血压疾病的安全性：本文将不良反应作为评价安全性的指标，具体包括头晕、乏力、咳嗽和恶心呕吐方面。经系统分析可知使用天麻素注射液联合常规西药治疗高血压疾病过程中患者发生头晕、恶心呕吐的例数低于常规西药组差异显著，分别为7.5%和16.5%与6.65%和11.58%；纳入文献中各有4篇统计了咳嗽和乏力在高血压患者中的发生率其为1.04%和2.77%与2.77%和5.95%。以上数据表明天麻素注射液联合常规西药发生不良反应的机率低、症状轻微、可预测性好。

存在的不足：（1）本研究最终纳入11篇文献，总共例高血压患者，样本量最小例，最大例，两者差异明显。11篇文献中，仅4篇文献采用随机数字表法被评为低偏倚风险，1篇采用错误随机方法属于高偏倚风险；仅2篇文献使用单盲，剩余文献情况不详；所有纳入文献均未提及分配隐藏；（2）纳入文献研究对象均来自中国，研究结果可能难以适用于其他国家高血压患者；（3）研究对象疗程各异有14、15、28、60日4种对疗效可能产生影响；（4）西药组剂量使用和药物选择不同可能产生异质性；（5）结局指标不够多样性，尚不能全面评估。由于纳入文献在数量及质量方面不孚众望，还需更多高质量随机对照试验进行补充，使本文研究结果更具指导性。

结论

总而言之，本研究结果表明，选用天麻素注射液联合常规西药治疗高血压疗效显著，能使收缩压、舒张压和脉压差降至合理范围内，同时能够对血管活性物质起到调控作用，促使血压重新达到理想水平。目前，尚未有文献报道称天麻素注射液联合常规西药治疗高血压可引起严重不良反应，与本文研究结果一致。由Meta分析可知，天麻素注射液联合常规西药仅可致头晕、乏力等常见且轻微不良反应，安全性比单一使用西药更为显著，值得临床推广使用。

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